2025年9月10日，馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學研究所Miriam Merad團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours"的研究性論文。研究發現腫瘤不僅會在腫瘤微環境(tumour microenvironment, TME)里“馴化"單核細胞和巨噬細胞，還會遠程操控源頭骨髓(bone marrow)里的髓系祖細胞(myeloid progenitors)，讓它們在源頭就帶著免疫抑制屬性。操控開關：NRF2（(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, 由Nfe2l2基因編碼），NRF2在正常情況下是細胞的“防身符"，主打抗氧化、抗凋亡等。但在腫瘤背景下，NRF2卻被利用，成了驅動髓系祖細胞分化成超級免疫抑制型巨噬細胞（比如 TREM2hi、ARG1hi亞群）。揭示了肺癌通過遠程操控骨髓造血，維持免疫抑制的新發現。肺癌腫瘤會在免疫細胞到達之前就已經對骨髓中的免疫細胞進行了“重新編程"，這一發現為增強當前免疫療法的持久性提供了新的靶點。
骨髓是造血系統的核心和源頭，源源不斷地產生著包括免疫細胞在內的各類血細胞。其中，髓系祖細胞(myeloid progenitors)是巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)等關鍵免疫細胞的“前體"。在正常情況下，這個源頭運作井然有序，按需生產。但當身體內出現腫瘤時，情況就發生了變化。研究人員首先利用了一個模擬人類非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的小鼠模型(KP模型)。他們觀察到，隨著小鼠體內腫瘤的生長，其骨髓的髓系造血功能(myelopoiesis)被異常激活了。具體來說，在腫瘤生長的晚期（例如第21天），骨髓中的關鍵祖細胞，如共同髓系祖細胞(common myeloid progenitors, CMP)、粒細胞-單核細胞祖細胞(granulocytic-monocytic progenitors, GMP)以及單核細胞定向祖細胞(committed monocyte progenitor, cMoP)的數量都顯著增加。這就終端的腫瘤和源頭的髓系祖細胞產生了通信和共頻。
研究團隊發現，腫瘤誘導骨髓髓系祖細胞中轉錄因子NRF2（由Nfe2l2基因編碼）活性顯著增強。NRF2是細胞氧化應激反應的主要調控因子，其激活本是細胞對抗氧化損傷的保護機制，但腫瘤卻巧妙地利用這一途徑。研究表明，腫瘤通過分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖細胞中的NRF2信號通路。這種激活不僅促進了髓系細胞的增殖和分化，還抑制干擾素信號通路，降低細胞的免疫應答能力
NRF2：氧化應激反應的關鍵調控因子
進一步研究發現，這種表觀遺傳重編程在髓系祖細胞細胞從骨髓遷移到腫瘤微環境過程中持續存在并被進一步強化。研究人員通過細胞追蹤實驗發現，那些在骨髓中經腫瘤"馴化"的髓系祖細胞，其后代細胞在腫瘤微環境中表現出更強免疫抑制功能。這些細胞高表達PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同時低表達MHCII、CD86等免疫激活分子，從而有效抑制 T 細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。應用上，通過遺傳或藥理手段抑制NRF2活性，可顯著降低腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制功能。在動物模型中，特異性敲除髓系細胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制劑（如Brusatol或ML385），都能夠減少免疫抑制性巨噬細胞的數量；增加免疫刺激性巨噬細胞比例；促進NK細胞和T細胞浸潤腫瘤；顯著抑制腫瘤生長。更重要的是，NRF2抑制劑與抗PD-1免疫檢查點抑制劑聯合使用表現出協同增強效應，顯著提高治療效果。這為解決當前免疫治療耐藥性問題提供新思路。研究人員還在人類肺癌樣本中驗證這一機制。通過對患者血液和腫瘤樣本分析，他們發現NRF2信號通路在人類肺癌相關髓系細胞中同樣被激活，且與免疫抑制表型密切相關。這一發現具有重要臨床意義。
這項研究的意義遠遠超出了發現一個新靶點。它更深遠地改變了我們對癌癥與免疫系統相互作用的認知。過去，我們傾向于將腫瘤微環境視為一個相對孤立的，終末的“局部戰場"。而這項研究則清晰地告訴我們，這場戰爭從一開始就是一場波及全身的“系統性沖突"。這項研究不僅揭示腫瘤免疫編輯的新機制，更重要的是提出靶向腫瘤系統性影響的治療新策略。傳統的免疫治療主要關注腫瘤局部微環境，而這項研究告訴我們需要把目光放得更遠——骨髓。未來研究可以探索：針對NRF2通路的新型小分子抑制劑；聯合靶向骨髓和腫瘤微環境的治療策略；基于NRF2活性的患者分層和療效預測標志物。
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原始文獻
Hegde, S., Giotti, B., Soong, B.Y. et al. Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours. Nature 646, 1214–1222 (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09493-y
